トラスツズマブ デルクステカン。 HER2陽性乳癌を治療する抗体薬物複合体に新たな選択肢:日経メディカル

トラスツズマブ デルクステカン、HER2陽性胃がんへの適応拡大が国内承認申請

トラスツズマブ デルクステカン

治験概要: HER2陽性の切除不能の転移性乳がんの治験。 トラスツズマブとタキサン系薬剤による治療歴がある患者さんが対象です。 トラスツズマブに殺細胞性抗がん剤を結合させたトラスツズマブ デルクステカンとトラスツズマブ エムタンシンを比較して有効性と安全性を評価する第3相試験です。 登録予定数は500人。 試験デザインは、多施設共同無作為化2群非盲検第III相試験。 フェーズは、第3相臨床試験。 比較する対象は 対象群1:トラスツズマブ デルクステカン 対象群2:トラスツズマブ エムタンシン で主要評価項目は無増悪生存期間、副次的な評価項目は、全生存期間、奏効率、奏効期間、臨床的有用率などで評価します。 疾患解説:乳がん によると、2014年に乳がんと診断された女性は78529人です。 日本人女性の12人に1人がかかるといわれ、女性のがん死亡予測数では5位と罹患数に比べると死亡数は少なくなっています。 40代から徐々に増加し50代でいったん減少しますが、60代から70代にかけ増加していき、その後は減少していきます。 35歳未満の乳がんは、若年性乳がんといわれ、全体でみると2. 7%と少数です。 早期の乳がんでは自覚症状がすくなく、症状の進行とともに症状が現れます。 自覚症状の1つが、乳房のしこりで、特徴は、硬かったり動かないことです。 そのほかの症状としては、乳頭や乳輪の湿疹やただれ、乳頭からの血が混じった分泌物、えくぼのような乳房のへこみ、皮膚の赤身や腫れ、熱っぽさ、腋の下の腫れやしこり、痛みなどがあります。 乳房は、母乳をつくる小葉と母乳を乳頭まで運ぶ乳管でできていますが、約95%の乳がんは乳管の上皮細胞にできる乳管がんです。 乳がんの診断は、がんの進行度合いで分類するステージ分類とがんの性質で分類するサブタイプ分類で総合的に行われます。 サブタイプ分類は、エストロゲン受容体 ER 、プロゲステロン受容体(PgR)、HER2、Ki67の4つの要素で分類されます。 ERとPgRは女性ホルモンで、この女性ホルモンに対して陽性の場合、ホルモンの刺激によってがんが増殖する性質があり、陰性の場合はホルモンには反応しません。 HER2は、がん細胞に発現しているたんぱく質で、陽性だとこの受容体に反応してがんが増殖します。 Ki67は、がんが増えようとする力の程度を示す指標で、高いほどがん細胞の増殖活性が高くなります。 この4つの要素によって、5つのタイプに分類され、タイプによって薬物療法の種類が異なります。 乳がんや卵巣がんの中には、BRCA1、BRCA2の遺伝子の異常が原因で発生するものがあり、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群(HBOC)と呼ばれています。 この遺伝子に異常があっても、必ず乳がんや卵巣がんになるわけではありませんが、発症するリスクが高くなります。 治験薬:トラスツズマブ デルクステカン トラスツズマブ デルクステカンは、HER2を標的とするトラスツズマブと細胞障害性のトピイソメラーゼ阻害薬のデルクステカンを結合させた抗体薬物複合体です。 トラスツズマブは、HER2たんぱくやHER2遺伝子の増殖があるがんで、HER2を標的として阻害し、がんの増殖を抑制します。 デルクステカンは、細胞の増殖にかかわる2つのトポイソメラーゼのうちI型の酵素を阻害することでがん細胞の増殖を抑制します。 強力な細胞障害性があるデルクステカンをトラスツズマブと結合させることで、HER2が発現しているがんに選択的に送り届け、有害性を最小限に抑えながら抗腫瘍効果を発揮します。 トラスツズマブ デルクステカンは、トラスツズマブがHER2を抑制し、抗体が免疫細胞を呼び寄せ抗体が結合している細胞を殺傷する抗体依存性細胞障害作用を誘導します。 さらに、トラスツズマブとの結合により、選択的に運ばれたデルクステカンが細胞障害作用を発揮することで抗腫瘍効果を高めます。 治験薬:トラスツズマブ エムタンシン トラスツズマブ エムタンシンは、HER2を標的とするトラスツズマブと細胞障害性のチューブリン重合阻害薬のエムタンシンを結合させた抗体薬物複合体です。 HER2たんぱくやHER2遺伝子の増殖があるがんでは、HER2を標的とするトラスツズマブが、がんの増殖を抑制します。 強力な細胞障害性があるエムタンシンは安全性の面で臨床応用は難しいとされてきましたが、トラスツズマブと結合させることで、HER2が発現しているがんに選択的に送り届けることが可能となり、有害性を最小限に抑えながら抗腫瘍効果を発揮することがきるようになりました。 トラスツズマブ エムタンシンは、トラスツズマブがHER2を抑制し、抗体が免疫細胞を呼び寄せ抗体が結合している細胞を殺傷する抗体依存性細胞障害作用を誘導します。 さらに、トラスツズマブとの結合により、選択的に運ばれたエムタンシンが細胞障害作用を発揮することで抗腫瘍効果を高めます。 主な治験参加条件 対象となる人• 20歳以上の男女(日本と韓国)、18歳以上の男女(それ以外の国)• 乳がんで以下の条件 切除不能または転移性 HER2陽性 進行性・転移性がんに対するトラスツズマブおよびタキサン系薬剤の治療歴があるか、トラスツズマブおよびタキサン系薬剤を含むレジメンを用いた術前補助療法または術後補助療法から6か月以内に進行• 画像診断上の病勢進行が確認されている(直近の治療中もしくは治療後、または補助療法完了から6か月以内)• 被験者は、利用可能な最新の腫瘍組織検体を用いた中央検査機関による評価でHER2陽性• 男性および妊娠可能な女性、妊娠の可能性のある女性は、治験期間中、治験完了時、および少なくともトラスツズマブ デルクステカン最終投与後4. 5か月間、T-DM1最終投与後7か月間、効果の高い避妊法を使用するか、あるいは性交渉を避けることへの同意• 十分な骨髄機能、腎機能および肝機能が保たれている• 年齢:20歳以上• 性別:両方 対象とならない人• 抗HER2 の抗体薬物複合体の治療歴がある• コントロール不良または問題となる心血管疾患がある• ステロイドによる治療を要する非感染性の間質性肺疾患、肺臓炎の既往• 間質性肺疾患、肺臓炎を合併している、あるいはスクリーニング期間中の画像診断にて間質性肺疾患、肺臓炎が否定できない• 臨床的に活動性の中枢神経系転移がある 治験情報に関する注意点 治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。 薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。 有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。 その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。 治験はに基づく倫理的原則と、を遵守して行われています。 治験実施にあたり、日本ではという厳しいルールが定められています。 これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。 治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。 そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。 試験概要詳細 試験の名称 トラスツズマブ及びタキサン系薬剤の治療歴のあるHER2陽性切除不能及び/又は転移性乳癌患者を対象として抗HER2抗体薬物複合体であるDS-8201aとトラスツズマブエムタンシン(T-DM1)を比較する多施設共同無作為化非盲検実薬対照第III相試験 試験の概要 本治験は、トラスツズマブ及びタキサン系薬剤の治療歴のあるHER2陽性の切除不能及び/又は転移性乳癌患者を対象としたDS-8201aの安全性及び有効性をT-DM1と比較するデザインの多施設共同無作為化2群非盲検第III相試験である 疾患名 HER2陽性の切除不能/転移性乳癌 試験薬剤名 DS-8201a 用法・用量 点滴静注(3週間に1度、5. 20歳以上の男女(日本と韓国)、18歳以上の男女(それ以外の国)• 病理診断により以下に該当する乳癌であることが確認されている a. 切除不能又は転移性である b. 米国臨床腫瘍学会及び米国病理学会ガイドラインに基づき中央検査機関の評価でHER2陽性が確認された c. 進行性/転移性癌に対するトラスツズマブ及びタキサン系薬剤の治療歴があるか、トラスツズマブ及びタキサン系薬剤を含むレジメンを用いた術前アジュバント療法又は術後アジュバント療法から6ヵ月以内に進行した• 画像診断上の病勢進行が確認されている(直近の治療中もしくは治療後、又はアジュバント療法完了から6ヵ月以内)• 被験者は、利用可能な最新の腫瘍組織検体を用いた中央検査機関による評価でHER2陽性が確認されなければならない• 男性及び妊娠可能な女性/妊娠の可能性のある女性は、治験期間中、治験完了時、及び少なくともDS-8201a最終投与後4. 5ヵ月間、T-DM1最終投与後7ヵ月間、効果の高い避妊法を使用するか、あるいは性交渉を避けることに同意しなければならない• 十分な骨髄機能、腎機能及び肝機能が保たれている• 年齢:20歳以上• 性別:両方 除外基準• 抗HER2 ADCの治療歴がある• コントロール不良又は問題となる心血管疾患を有する• ステロイドによる治療を要する非感染性の間質性肺疾患 ILD /肺臓炎の既往を有する、ILD/肺臓炎を合併している、あるいはスクリーニング期間中の画像診断にてILD/肺臓炎が否定できない• 臨床的に活動性の中枢神経系(central nervous system: CNS)転移を有する 主要な評価項目 盲検下独立中央判定委員会 BICR)による無増悪生存期間 PFS 主要な評価方法 無作為化日を起算日として、modified RECIST version 1. 1に基づくBICRの判定により画像診断上のPDが初めて客観的に確認された日又はあらゆる原因による死亡日のいずれか早い日までの期間とする 副次的な評価項目 全生存期間、奏効率、奏効期間、臨床的有用率、治験責任医師等の判定によるPFS 副次的な評価方法 予定試験期間 2018年6月1日~2020年12月31日 出典:より.

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トラスツズマブ デルクステカン、HER2陽性胃がんへの適応拡大が国内承認申請

トラスツズマブ デルクステカン

女性の部位別罹患率が最も高い乳癌では、早期発見・治療がその後の生存率を大きく左右する。 乳癌患者の約20%で過剰発現していると言われているヒト上皮増殖因子受容体2型(HER2)は、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)ファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼで、細胞の増殖・分化などを調節すると考えられており、HER2陽性乳癌の予後不良や再発率の高さに関連していることが知られている。 HER2の機能を抑制する標準的な治療として、HER2阻害薬のラパチニブ(タイケルブ)、抗HER2ヒト化モノクローナル抗体のトラスツズマブ(ハーセプチン)やペルツズマブ(パージェタ)、抗体薬物複合体(ADC)のトラスツズマブ エムタンシン(カドサイラ)などが臨床使用されている。 これらの分子標的薬により、乳癌患者の無増悪生存期間や全生存期間が改善されている一方で、薬物治療に対して抵抗性や耐性を獲得して増悪してしまうことも多い。 したがって、標準的な治療後に増悪した場合の新たな治療法の開発が望まれている。 薬物抗体比(drug-to-antibody ratio;DAR)は約8である。 トラスツズマブ デルクステカンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するHER2に結合して細胞内に取り込まれた後、リンカーが加水分解され、遊離したカンプトテシン誘導体がDNA傷害作用およびアポトーシス誘導作用を示すことなどにより、腫瘍増殖抑制作用を発揮すると考えられている。 トラスツズマブ エムタンシンによる治療歴のあるHER2陽性の手術不能または再発乳癌患者を対象とした国際共同第2相試験において有効性(奏効率)と安全性が確認された。 海外においては、2020年5月現在、米国で販売されている。 日本では、2019年12月に条件付き早期承認制度の適用対象となっていた。 副作用は、悪心(76. 1%)、疲労(54. 3%)、脱毛症(46. 2%)、嘔吐(42. 4%)などであり、重大な副作用として、好中球減少(29. 9%)、貧血(21. 7%)、白血球減少(19. 6%)などの骨髄抑制(45. 1%)、間質性肺疾患(8. 2%)、Infusion reaction(3. 3%)が認められている。 特に間質性肺疾患に関しては、死亡に至った例も報告されているので、呼吸器疾患に精通した医師と連携して使用するなど注意が必要である(添付文書の警告欄を参照)。 また、下記の事項が承認条件となっていることに留意する。 ・化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能または再発乳癌患者を対象に実施中の第3相試験における本剤の有効性および安全性について、医療現場に適切に情報提供する。 ・治験症例が限られていることから、有効性および安全性に関するデータ収集のために、全症例を対象に使用成績調査を実施する。 なお、本薬は2020年5月にHER2陽性胃癌の適応追加を申請している。

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第一三共とアストラゼネカ、「トラスツズマブ デルクステカン」のHER2陽性乳がん第2相臨床試験の結果概要を発表 :日本経済新聞

トラスツズマブ デルクステカン

トラスツズマブ デルクステカン(trastuzumab deruxtecan)(DS-8201)は,抗 HER2(ヒト上皮成長因子受容体 2)抗体,切断可能なテトラペプチドベースのリンカー,細胞毒性を有するトポイソメラーゼ I 阻害薬で構成される抗体薬物複合体である.第 1 相用量設定試験では,HER2 陽性進行乳癌患者の大半でトラスツズマブ デルクステカンが奏効した(奏効期間中央値 20. 7 ヵ月).トラスツズマブ エムタンシンによる治療歴のある HER2 陽性転移性乳癌患者におけるトラスツズマブ デルクステカンの有効性を確認する必要がある. 2 パートから成る非盲検単群多施設共同第 2 相試験で,トラスツズマブ エムタンシンによる治療歴のある,病理学的に確認された HER2 陽性転移性乳癌の成人患者を対象に,トラスツズマブ デルクステカンを評価した.試験のパート 1 では,推奨用量を決定するためにトラスツズマブ デルクステカンの 3 用量を評価し,パート 2 では,推奨用量の有効性と安全性を評価した.主要評価項目は,独立した中央判定に基づく客観的奏効割合とした.主な副次的評価項目は,病勢コントロール率,臨床的利益の割合,奏効期間,無増悪生存期間,安全性とした. 全体で,中央値で 6 種類の治療歴がある 184 例が,トラスツズマブ デルクステカンの投与を推奨用量(5. 4~68. 0)で治療が奏効したことが報告された.追跡期間中央値は 11. 1 ヵ月(0. 7~19. 9)であった.奏効期間中央値は 14. 8~16. 9),無増悪生存期間中央値は 16. 7~未到達)であった.試験期間中にとくに頻度の高かったグレード 3 以上の有害事象は,好中球減少(患者の 20. gov 登録番号 NCT03248492).

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